人类乳头状瘤病毒（HPV）

生殖道HPV感染是一种常见的性传播疾病。性活跃妇女可能有50%感染过至少一种型别的HPV。由于HPV感染是宫颈癌的病因，因此必须重视这种感染，加强HPV病毒疫苗的研制，消除其对人类的危害。

什么是HPV？

人类乳头状瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）是一种嗜上皮性病毒，有高度的特异性，HPV是一组病毒的总称，组成一个科，其病毒形态类似，但DNA限制性内切酶图谱各异，核壳体蛋白质的抗原性不同。城市、农村妇女高危型HPV感染率分为别15.2%和14.6%，20—24岁和40—44岁两个年龄段呈现感染高峰。其中，HPV 16型和18型是导致中国妇女患子宫颈癌的最主要原因。在全球，每年约有50万妇女被诊断为宫颈癌，约有28.8万患者死亡。在国内，每年新增宫颈癌病例约13.5万，占全球发病数量的1/3，约有8万人因此死亡。属双链闭环的小DNA病毒，包含约8000个碱基对。其中包括8个早期开放读码框架（E1-E8）、2个晚期读码框架和1个非编码长控区。在早期开放读码框架中，E6和E7基因对细胞生长刺激最为重要，E6、E7编码的E6、E7蛋白引起宫颈上皮细胞永生化。根据致病力的强弱，HPV被分为高危和低危两类，分类的标志便是致癌能力。15种高危型HPV，就会导致高度子宫颈上皮内瘤变和宫颈癌，豪森发现的16和18型便赫然在列。
人类是HPV的唯一宿主，它最喜欢把家安放在人体温暖潮湿处，因此皮肤和人体腔道的黏膜成为HPV的最爱。此外，人类与HPV过从甚密，皮肤上长“刺瘊”就与它大有干系。皮肤在感染HPV后，便会生“瘊子”——他们呈现为圆形、椭圆形或多角形的丘疹、肉赘，颜色为淡褐色、黄褐色。疣也是生殖器官HPV感染最常见的现象。当人体感染HPV时，它先驻扎在皮肤深层的基底细胞内。当基底细胞逐渐向表皮细胞“演化”时，HPV便神奇的策反皮肤细胞：从搭乘细胞的外来客，摇身变为细胞的主人。HPV开动组装流水线，利用细胞不停复制HPV，而后通过身体直接接触，感染下一个人。

女性生殖道HPV感染
肛门生殖器官的HPV感染通常是性接触传播的。丈夫阴茎HPV的存在可使妻子宫颈受染的危险增加9倍。相同的HPV亚型可以在性伴侣中检出。相反，处女通常是检测不到HPV感染的。尽管多数HPV感染是亚临床型的，但仍然可以传染播散。直接皮肤接触也被认为是主要的传播方式，尽管由精液、非性交途径和污染物的传播是很少见的。母亲生殖道的HPV感染也可以传播至她们的婴儿的口腔中。

由于HPV感染通常没有明显的临床症状，其检出率因各种方法而异，对于HPV感染流行因素的分析就很难确定。但HPV感染是一种性传播疾病，与性行为因素有关，这一点已经明确。而个体的卫生状况好，注意经期卫生，同房前后卫生，使用宫内避孕环等均可以使感染HPV的几率降低。

HPV感染率高低主要取决于人群的年龄和性行为习惯。许多研究发现性活跃的年轻妇女HPV感染率最高，高峰年龄在18-28岁，随着年龄的增长而明显下降，但大部分资料报道均未区分高危和低危型别，见图2。大多数HPV感染可在短期内消失，机体通过自身免疫系统使病毒逐渐清除，尤其是低危型别HPV更容易被机体清除，大约持续18个月左右，因而低危型别HPV感染的阳性率呈下降趋势。但对于高危型别HPV感染，许多研究报道其感染的高峰年龄是20-30岁，此阶段感染为暂时性，感染率较高，可达到25-30%，此后，感染率逐渐下降，35岁后5-10%为高危HPV持续感染状态。对于HPV感染的阳性率在40岁之后是否开始上升或下降还存在一些争议，尚需更详细的资料加以验证。

子宫颈HPV感染的危险因素

1、 年龄可能是最重要的因素。30岁以后HPV感染率下降，这可能是由于对HPV的获得性免疫，也可能是以往妇女较当今妇女暴露于HPV的可能性较小，因为现在HPV感染明显多见。
2、 性行为的影响。特别是男性性伴侣的数量，以及男性性伴侣本身有多个性伴侣可增加HPV感染的危险性。在仅有单一男性性伴侣的妇女中，17-21%可以在宫颈或外阴检测到HPV；而有五个以上性伴侣的妇女中，其HPV感染率高达69-83%。第一次性生活的年龄也很重要，首次性交的年龄越小，HPV感染率越高。
3、不用避孕套或其他工具避孕，也导致HPV感染的危险性增加。
4、免疫抑制状态，如HIV感染后、肾移植或何杰金氏病患者等。

HPV与妇科肿瘤

随着分子生物学和分子流行病学的迅速发展，病毒感染与肿瘤的关系受到广泛重视。人乳头状瘤病毒 (Human Papillomavirus, HPV)与宫颈肿瘤的病因学关系也日益明了，是仅次于乙肝病毒与肝癌相关强度的一个病毒致癌因子。对HPV感染的发现和检测、治疗和预防，可能成为早期发现宫颈癌和预防宫颈肿瘤的颇有前途的方法。

已发现和鉴定出超过100种不同类型的HPV，有54种可以感染生殖道黏膜。 生殖道感染HPV最常见的型别即16,18,6,11型。HPV6和11型经常感染外阴、肛门、阴道等部位，属于低危型别，湿疣或宫颈上皮内低度病变妇女中多常见，与宫颈浸润癌无明显关联；而16和18型则属于高危型别。来自世界各国的宫颈癌组织标本的研究发现，HPV16和18型感染率最高，在检出的所有型别中，HPV16占50%，HPV18占14%，HPV45占8%，HPV31占5%，其它型别的HPV占23%。HPV的型别与宫颈癌的病理类型有关，在宫颈鳞状上皮细胞癌中HPV16占主要地位（51%的鳞状上皮细胞癌标本），而在宫颈腺状上皮细胞癌（56%腺状上皮细胞癌标本）和宫颈腺鳞细胞癌（39%腺鳞细胞癌标本）中HPV18占主要地位。HPV16、18型感染很普遍，没有明显的地区差异，有些HPV型别有地理位置的差异。我国HPV感染型别中52和58型检出率较高。在台湾进行的一项研究也表明，52和58型较常见。HPV45型在非洲西部宫颈癌组织中很常见，而HPV39和59型仅在美洲的中部和南部宫颈癌组织中出现。

HPV的致癌机理

HPV嗜上皮内感染。它们感染肛门生殖器及其周围的鳞状上皮细胞、和/或口腔黏膜、皮肤后，在细胞核中复制。子宫颈的癌前病变或癌变多起源于宫颈移行带，主要发生在鳞柱上皮交界处的鳞状化生过程中。而生殖道致瘤性HPV往往感染宫颈的移行带上皮。感染发生在移行带的机理可能是机械性原因（移行带上皮较薄），也可能是生物性的（上皮贮备细胞可能对HPV感染特别敏感）。HPV感染上皮细胞后，可以呈游离状态持续存在于染色体外，不引起任何病变，或引起良性病变和癌前病变，如尖锐湿疣或轻度不典型增生等。但癌变则与病毒DNA整合入宿主染色体密切相关。HPV 的DNA链通常在E1或E2的开放读码框内断裂，使HPV DNA能够整合入染色体脆弱区。E6和E7则具有促进和维持整合状态的功能。然而，病毒整合并非恶变绝对必要的。一些宫颈癌被发现只含有游离状态的HPV DNA或含有游离和整合状态的混合。此外，HPV的E6蛋白可通过作用于P53改变细胞生长。高危型HPV的E6蛋白与P53结合导致P53失活，并促进其在细胞内的降解，野生型P53是一种核蛋白，负向调节细胞的生长和分化，P53的降解失活阻碍细胞对DNA损伤的反应，由此导致遗传性状改变的累积，进而产生恶变的基因型。而E7蛋白则含有与pRB的结合部位。Rb是重要的抑癌基因，直接参与细胞周期的调控。E7与Rb亲和力很高，高危型HPV (如HPV16)的E7蛋白与pRB结合后导致Rb蛋白功能失活降解，改变了细胞生长周期的调控机制，使细胞永生化和对恶性变的防御进一步受到影响。
妇女生殖道HPV的感染率远比宫颈癌的发生率高，说明宿主本身的易感性对HPV介导的病变发生和发展有影响。如宿主的主要组织相容复合体（MHC）的表达情况，以及P53基因多态性结构的改变等，均与宫颈癌及其癌前期病变的发生有关。

HPV疫苗
尽管HPV的测定、监测及预防浸润性病变十分重要，但最终目标是通过接种疫苗根除高危型HPV。
1、预防性疫苗：用于预防HPV感染。包括病毒外壳蛋白疫苗、合成多肽疫苗和核酸疫苗。
2.治疗性疫苗：用于抑制HPV引起的相关肿瘤。包括重组蛋白疫苗、多肽疫苗、嵌合疫苗和核酸疫苗。其基础是用HPV的E6和E7蛋白激发机体抗肿瘤的细胞病毒性淋巴细胞反应，通过细胞免疫消除已存在的HPV感染和抑制与HPV相关癌前病变和癌的进展。国外已开始用于治疗晚期宫颈癌病人，虽然都能在体内产生抗疫苗的IgG抗体，部分病例还产生了HPV特异性的细胞毒性淋巴细胞反应，但尚未达到理想的肿瘤缩小的效果。

HPV的治疗